新世代CAR-T 細胞治療｜顛覆血液腫瘤治療方式

隨著醫療科技進步和法規開放，再生醫療愈來愈被重視。「再生醫療」，是指利用健康細胞來修復、取代已受損或壞死的細胞，以及因疾病、外傷而受損的組織或器官。

最近常聽到NK、CIK、DC等癌症細胞治療，以及CAR-T、iPSC很多專有名詞，都是2018 年「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或管理辦法」（簡稱特管法）通過後，進行的自體免疫細胞療法。截至2023年6月，細胞治療總收案人次1219人，有1003人即採取此方式治療癌症。

自體免疫細胞療法是取患者自己的細胞，經由細胞激素培養擴增免疫細胞，再打回患者體內，增強患者對癌細胞的抵抗力。目前衛福部開放的自體免疫細胞種類，以及各家醫院、生技公司使用的細胞，包括自然殺手細胞（Natural Killer Cell, NK）、樹突細胞（Dendritic Cell, DC）、細胞激素活化殺手細胞（Cytokine-induced Killer Cell, CIK），以及DC-CIK合併療法為主、還有細胞療法目前最有效的CAR-T治療，以及最新的Gamma-delta T細胞。

CAR-T與一般的免疫細胞療法差別在哪？

馬偕醫院血液腫瘤科資深主治醫生江翊豪表示，目前國際認為細胞療法中最有效的方式，是「嵌合抗原受體T細胞療法」（Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy, CAR-T）。但CAR-T其實並不存在於自然界，是經用人工的方式，透過基因改造讓T細胞可以辨認癌細胞，而辨識癌細胞的方式就是找出「抗原」。

他進一步舉例，以血癌為例，癌細胞上面有CD19、CD20 或CD22 這幾個抗原，醫療人員就以基因工程的方式去找到相對應可以辨認這些抗原的CAR（嵌合抗原受體），再轉接到T細胞裡，因此T細胞就會辨識到腫瘤上的CD19 、CD20或CD22的抗原。

CAR-T指的就是T細胞與帶有癌細胞抗原的單株抗體兩者結合的混合接受器。將這段CAR基因，經由病毒載體，透過基因轉殖的方式打入T細胞，T細胞就有了追蹤能力。打入身體後，經由血液循環可辨認癌細胞並加以消滅。

江翊豪表示，第一代CAR-T出現在1990年代，但只能辨認癌細胞，雖然有療效卻無法被驗證，技術尚未成熟。2000年初，發展出Co-Stimulatory Domain，是一種可以讓T細胞不斷活化增殖的重要成分，稱為第二代CAR-T，不但能自動辨識癌細胞在哪邊，還能在癌細胞最多處增殖，再將癌細胞毒殺。現在還有第三代及次世代CAR-T，CAR後面透過基因工程加入不同的細胞因子，使CAR-T細胞更有效的對抗實體癌細胞。

江翊豪進一步說明，2012年美國費城兒童醫院有位6歲小女孩名叫Emily，被診斷出得了急性淋巴白血病，化療後又復發。一般來說，復發的白血病患者治癒率不到三成，Emily才做完化療，還來不及骨髓移植又再復發。存活率渺茫下，她接受了第二代CAR-T治療，成為全球第一起成功治癒的案例，後續追蹤發現她體內癌細胞已完全消失，至今十餘年未曾復發。

這個成功案例，點燃了全世界對於CAR-T研究的熱潮。美國食品藥物管理局（FDA）2017年更核准通過全球第一個CAR-T治療產品，以諾華藥廠（Novartis）生產的Kymriah為例，適應症是復發型／難治型B細胞急性淋巴性白血病、難治型瀰漫大B細胞淋巴瘤，以及難治型濾泡淋巴瘤，目前，CAR-T細胞療法的適應症多為血液型腫瘤／癌症，包括上述兩種癌症。諾華也公布該項療法每次療程參考價格為47.5 萬元美金。 

CAR-T適合用在什麼地方？如何合併其他療法？

不過，若是以癌症治療來說，受限台灣的環境和法規條件， CAR-T並非第一線治療，多半在其他療法無效之後才能採用。因此患者本身 T 細胞的功能可能已經變差，因此要施作 CAR-T ，事前還必須通過 T 細胞測試，並非人人都可以做。

癌症治療除傳統的化學治療與標靶治療外，主要分為幾個治療策略， 除了上述的「CAR-T治療」外，還有「免疫治療」。免疫治療可依據治療原理大致分為幾種類型，有一種免疫治療由免疫調控機制著手，透過增強人體免疫力或強化免疫統對癌細胞的辨識力，攻擊癌細胞達到治療效果，透過免疫抑制劑PD-1或PD-L1機轉，讓T細胞白血球「發揮原來的功用」目前這種免疫抑制劑療法，可以用於治療包括惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、晚期腎癌等多種惡性腫瘤，極大程度上提高了癌症患者的存活率。

其次則是「細胞治療」，又分為幹細胞治療及免疫細胞治療。江翊豪強調，細胞治療不同於上述的CAR-T，細胞治療由於未經過基因改造，所以是使用激素或培養增生， 讓細胞可以增強功效，再打回人體後攻擊癌細胞。

他也解釋， CAR-T大部分是單一治療不合併其他治療方式。不過，也有為減少副作用，先用一些化療殺癌細胞，使數量降低一點後再使用CAR-T。這樣並不算合併治療，只能說是治療的先後順序。

江翊豪補充，由於CAR-T涉及基因編輯，主要適用於「再生醫療法」，並不適用於目前「特管法」通過的細胞療法。「特管法」中所指的細胞療法像是培養一整個軍隊去攻擊癌細胞，但回輸的細胞壽命通常會比較短，所以需要多次療程，在病況非常嚴重的患者身上，治療效果可能不會太理想。像上述癌細胞量非常多的美國小女孩Emily是嚴重的急性淋巴細胞性白血病患者，就比較適合CAR-T療法。

不過，CAR-T依據不同廠牌，治療方式也會不太一樣，江翊豪指出，據他了解，像中國大陸就會做兩次CAR-T，或是CAR-T做完接著做白血病的異體造血幹細胞移植，也就是俗稱的骨髓捐贈。不過，這樣也會讓人不清楚，到底是移植的效果，或是CAR-T治療的效果，由於目前台灣各家醫院尚未標準化，有些醫院也會循大陸醫院模式，做完CAR-T再移植。

諾華大藥廠前CEO Joseph Jimenez曾說過，「我看著它（CAR-T），思考它可能帶來的潛在突破。你可能會看到未來 20 到 30 年內癌症治療的轉變。」 CAR-T細胞治療的使用已經顛覆血液腫瘤治療的方式，研究人員在CAR後面基因工程加入不同的細胞因子，或結合融瘤病毒，盼能使CAR-T細胞更有效的對抗實體癌細胞。

目前已有新世代CAR-T就有可能辨識不同的抗原，舉例來說，中國附醫和國內生技公司年底即將進臨床實驗的「CAR.BiTE-γδT免疫細胞治療」，成為異體多靶向奈米CAR-T，以及美國希望之城CAR-T療法，鎖定新靶點TAG72，皆是將CAR-T細胞療法往治療實體癌推進，醫界期盼能用在癌症末期、需要更多療法的患者身上。