BY 馬偕紀念醫院資深主治醫師 江翊豪醫師
2023.10.25
隨著醫療科技進步和法規開放,再生醫療愈來愈被重視。「再生醫療」,是指利用健康細胞來修復、取代已受損或壞死的細胞,以及因疾病、外傷而受損的組織或器官。
最近常聽到NK、CIK、DC等癌症細胞治療,以及CAR-T、iPSC很多專有名詞,都是2018 年「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或管理辦法」(簡稱特管法)通過後,進行的自體免疫細胞療法。截至2023年6月,細胞治療總收案人次1219人,有1003人即採取此方式治療癌症。
自體免疫細胞療法是取患者自己的細胞,經由細胞激素培養擴增免疫細胞,再打回患者體內,增強患者對癌細胞的抵抗力。目前衛福部開放的自體免疫細胞種類,以及各家醫院、生技公司使用的細胞,包括自然殺手細胞(Natural Killer Cell, NK)、樹突細胞(Dendritic Cell, DC)、細胞激素活化殺手細胞(Cytokine-induced Killer Cell, CIK),以及DC-CIK合併療法為主、還有細胞療法目前最有效的CAR-T治療,以及最新的Gamma-delta T細胞。
CAR-T與一般的免疫細胞療法差別在哪?
馬偕醫院血液腫瘤科資深主治醫生江翊豪表示,目前國際認為細胞療法中最有效的方式,是「嵌合抗原受體T細胞療法」(Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy, CAR-T)。但CAR-T其實並不存在於自然界,是經用人工的方式,透過基因改造讓T細胞可以辨認癌細胞,而辨識癌細胞的方式就是找出「抗原」。
他進一步舉例,以血癌為例,癌細胞上面有CD19、CD20 或CD22 這幾個抗原,醫療人員就以基因工程的方式去找到相對應可以辨認這些抗原的CAR(嵌合抗原受體),再轉接到T細胞裡,因此T細胞就會辨識到腫瘤上的CD19 、CD20或CD22的抗原。
CAR-T指的就是T細胞與帶有癌細胞抗原的單株抗體兩者結合的混合接受器。將這段CAR基因,經由病毒載體,透過基因轉殖的方式打入T細胞,T細胞就有了追蹤能力。打入身體後,經由血液循環可辨認癌細胞並加以消滅。
江翊豪表示,第一代CAR-T出現在1990年代,但只能辨認癌細胞,雖然有療效卻無法被驗證,技術尚未成熟。2000年初,發展出Co-Stimulatory Domain,是一種可以讓T細胞不斷活化增殖的重要成分,稱為第二代CAR-T,不但能自動辨識癌細胞在哪邊,還能在癌細胞最多處增殖,再將癌細胞毒殺。現在還有第三代及次世代CAR-T,CAR後面透過基因工程加入不同的細胞因子,使CAR-T細胞更有效的對抗實體癌細胞。
江翊豪進一步說明,2012年美國費城兒童醫院有位6歲小女孩名叫Emily,被診斷出得了急性淋巴白血病,化療後又復發。一般來說,復發的白血病患者治癒率不到三成,Emily才做完化療,還來不及骨髓移植又再復發。存活率渺茫下,她接受了第二代CAR-T治療,成為全球第一起成功治癒的案例,後續追蹤發現她體內癌細胞已完全消失,至今十餘年未曾復發。
這個成功案例,點燃了全世界對於CAR-T研究的熱潮。美國食品藥物管理局(FDA)2017年更核准通過全球第一個CAR-T治療產品,以諾華藥廠(Novartis)生產的Kymriah為例,適應症是復發型/難治型B細胞急性淋巴性白血病、難治型瀰漫大B細胞淋巴瘤,以及難治型濾泡淋巴瘤,目前,CAR-T細胞療法的適應症多為血液型腫瘤/癌症,包括上述兩種癌症。諾華也公布該項療法每次療程參考價格為47.5 萬元美金。
CAR-T適合用在什麼地方?如何合併其他療法?
不過,若是以癌症治療來說,受限台灣的環境和法規條件, CAR-T並非第一線治療,多半在其他療法無效之後才能採用。因此患者本身 T 細胞的功能可能已經變差,因此要施作 CAR-T ,事前還必須通過 T 細胞測試,並非人人都可以做。
癌症治療除傳統的化學治療與標靶治療外,主要分為幾個治療策略, 除了上述的「CAR-T治療」外,還有「免疫治療」。免疫治療可依據治療原理大致分為幾種類型,有一種免疫治療由免疫調控機制著手,透過增強人體免疫力或強化免疫統對癌細胞的辨識力,攻擊癌細胞達到治療效果,透過免疫抑制劑PD-1或PD-L1機轉,讓T細胞白血球「發揮原來的功用」目前這種免疫抑制劑療法,可以用於治療包括惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、晚期腎癌等多種惡性腫瘤,極大程度上提高了癌症患者的存活率。
其次則是「細胞治療」,又分為幹細胞治療及免疫細胞治療。江翊豪強調,細胞治療不同於上述的CAR-T,細胞治療由於未經過基因改造,所以是使用激素或培養增生, 讓細胞可以增強功效,再打回人體後攻擊癌細胞。
他也解釋, CAR-T大部分是單一治療不合併其他治療方式。不過,也有為減少副作用,先用一些化療殺癌細胞,使數量降低一點後再使用CAR-T。這樣並不算合併治療,只能說是治療的先後順序。
江翊豪補充,由於CAR-T涉及基因編輯,主要適用於「再生醫療法」,並不適用於目前「特管法」通過的細胞療法。「特管法」中所指的細胞療法像是培養一整個軍隊去攻擊癌細胞,但回輸的細胞壽命通常會比較短,所以需要多次療程,在病況非常嚴重的患者身上,治療效果可能不會太理想。像上述癌細胞量非常多的美國小女孩Emily是嚴重的急性淋巴細胞性白血病患者,就比較適合CAR-T療法。
不過,CAR-T依據不同廠牌,治療方式也會不太一樣,江翊豪指出,據他了解,像中國大陸就會做兩次CAR-T,或是CAR-T做完接著做白血病的異體造血幹細胞移植,也就是俗稱的骨髓捐贈。不過,這樣也會讓人不清楚,到底是移植的效果,或是CAR-T治療的效果,由於目前台灣各家醫院尚未標準化,有些醫院也會循大陸醫院模式,做完CAR-T再移植。
諾華大藥廠前CEO Joseph Jimenez曾說過,「我看著它(CAR-T),思考它可能帶來的潛在突破。你可能會看到未來 20 到 30 年內癌症治療的轉變。」 CAR-T細胞治療的使用已經顛覆血液腫瘤治療的方式,研究人員在CAR後面基因工程加入不同的細胞因子,或結合融瘤病毒,盼能使CAR-T細胞更有效的對抗實體癌細胞。
目前已有新世代CAR-T就有可能辨識不同的抗原,舉例來說,中國附醫和國內生技公司年底即將進臨床實驗的「CAR.BiTE-γδT免疫細胞治療」,成為異體多靶向奈米CAR-T,以及美國希望之城CAR-T療法,鎖定新靶點TAG72,皆是將CAR-T細胞療法往治療實體癌推進,醫界期盼能用在癌症末期、需要更多療法的患者身上。
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